L’augmentation du risque de troubles neurodégénératifs et neuropsychiatriques associés à l’allongement de la durée de vie évoque depuis longtemps l’existence de liens mécanistiques entre l’âge chronologique et les troubles neuro-psychiatriques, dont la dépression. Des mises en évidence récentes de modifications d’expression des gènes en fonction de l’âge suggèrent maintenant que le vieillissement cérébral humain met en jeu un ensemble spécifique de voies biologiques sur une trajectoire continue tout au long de la vie. Or, les gènes associés au vieillissement normal du cerveau sont aussi impliqués de façon fréquente et identique dans la dépression ainsi que dans d’autres troubles neuro-psychiatriques. Ces observations suggèrent un modèle d’interaction moléculaire entre l’âge et la maladie, dans lequel le vieillissement cérébral favorise des modifications biologiques associées aux maladies et dans lequel des facteurs environnementaux supplémentaires et la variabilité génétique contribuent à définir le risque pathologique ou celui des trajectoires de résilience. Nous passerons en revue ici les traits caractéristiques du vieillissement cérébral en termes de modification de la fonction des gènes au cours du temps. Puis nous nous intéresserons aux arguments en faveur de l’accélération du vieillissement moléculaire dans la dépression. Cette proposition de modèle d’interaction biologique âge/maladie aborde le décalage actuel dans la recherche entre le vieillissement cérébral normal et ses connexions aux maladies de la vieillesse. Les implications de ce modèle sont importantes, en termes de cadre de recherche pour l’identification des facteurs de résilience, d’opportunités pour une prévention ou un traitement précoce et de création d’une définition dimensionnelle des maladies allant au-delà du système catégoriel actuel.